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-TKIs,治疗,EGFR,治疗的晚期非小细胞肺癌患者的疗效

2020-08-01 08:05来源:互联网编辑:小狐

研究背景

肺癌是全球最普遍的恶性肿瘤之一,在过去的十几年中,表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TKIs)的出现开启了肺癌治疗的新纪元。

EGFR-TKIs 可显著改善EGFR阳性突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期(FPS)和总生存期(OS)但同时,EGFR-TKIs 也会阻断皮肤和胃肠道中的 EGFR 调节途径,并引起相关起不良事件(AE)腹泻、肝毒性、皮肤病、口腔炎,间质性肺病和眼毒性等,这些不良事件影响患者的生活质量以及药物依从性。

因此,临床医生应了解如何预防和控制这些不良事件,目前通常通过减少药物剂量、停用药物或改用其他药物来预防、控制上述不良事件。为了更好的分析 EGFR-TKI 的安全性,我们对既往文献报道的第一代、第二代、第三代 EGFR-TKIs 的 AE 进行了讨论。

研究设计

通过总结既往文献中有关第一代、第二代、第三代 EGFR-TKIs 安全性的报道,对目前临床常用的 EGFR-TKIs 的 AE 进行相关讨论。

重点提示

EGFR-TKIs 可显着改善 EGFR 阳性突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期和总生存期

在获批的 EGFR-TKIs 中,吉非替尼最有可能引起肝毒性

减少剂量是缓解第二代 EGFR-TKIs 造成 AE 的最佳方法

第一代、第二代 EGFR-TKIs 可诱发各种严重的皮肤反应和 AE

在所有 EGFR-TKIs 中,第三代 EGFR-TKIs 的 ≥3 级 AE 发生率最低

延长 OS 是晚期 NSCLC 的最重要目标,但减少 AE 也十分重要

第一代 EGFR-TKIs 不良事件

OS 结果解读应遵循预设检验策略,ARCHER 1050 和 NEJ009 都没能完成全部统计分析计划,并遗憾错失 OS 获益。

吉非替尼

IPASS 研究显示,吉非替尼组的常见 ≥3 级 AE 发生率显著低于卡铂、紫杉醇治疗组(3.8% vs 67.1%)吉非替尼组骨髓抑制、脱发和疲劳较常规化疗组更少见。

-TKIs,治疗,EGFR,治疗的晚期非小细胞肺癌患者的疗效(图1)

另有研究显示,吉非替尼较常规化疗更容易使患者发生间质性肺疾病(ILD) 。同时,吉非替尼也是 EGFR-TKIs 中最容易引起肝毒性的药物。

-TKIs,治疗,EGFR,治疗的晚期非小细胞肺癌患者的疗效(图2)

厄洛替尼

一项比较厄洛替尼与化疗在 EGFR 突变型肺癌一线治疗的国际研究(OPTIMAL,CTONG-0802)显示,化疗组 3-4 级 AE 的发生率为 65%厄洛替尼组为 17%同时,与厄洛替尼组相比,化疗组的中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率更高。但是,厄洛替尼是第一代 EGFR-TKIs 中最容易出现皮肤疾病AE的药物。

埃克替尼

ICOGEN 研究显示,埃克替尼组和吉非替尼组的 3-4 级 AE 发生率差异不大(7% vs 10%, 埃克替尼最常见的 AE 为皮疹(40%、腹泻(19%和肝毒性(8%。

-TKIs,治疗,EGFR,治疗的晚期非小细胞肺癌患者的疗效(图3)

同时,一项关于埃克替尼的IV期研究报道了 3 例 ILD 病例,其中 1 例死亡。所以,尽管 ILD 在埃克替尼患者中很少见,但后果可能非常严重。

第二代 EGFR-TKIs 不良事件

达克替尼

一项关于达克替尼的 III 期临床试验显示,与达克替尼相关的常见严重不良事件(3-4 级)为腹泻(8-12.3%和皮疹(4-24%。ARCHER 1050 临床试验显示:接受达克替尼治疗的 NSCLC 患者中,除肝毒性外,几乎所有与治疗相关的 AE 发生率均高于吉非替尼。

-TKIs,治疗,EGFR,治疗的晚期非小细胞肺癌患者的疗效(图4)

阿法替尼

一项多中心、开放、随机对照 2B 期临床试验LUX-Lung 7显示,阿法替尼最常见的与治疗相关 3-4 级不良事件为腹泻和皮疹。阿法替尼和吉非替尼之间AE的总发生率没有显着差异。但是,阿法替尼 3-4 级 AE 总发生率高于吉非替尼10.6% vs 4.4%。

第三代 EGFR-TKIs 不良事件

奥希替尼

一项研究显示,奥希替尼最常见的 AE 是腹泻、皮疹、皮肤干燥和甲沟炎。此外,与常规 EGFR-TKI 治疗相比,奥希替尼 ≥3 级 AE 发生率更低32% vs 41%。但是,奥希替尼最值得注意的 AE 是心电图 QT 间期延长,其发生率为 4-10%

-TKIs,治疗,EGFR,治疗的晚期非小细胞肺癌患者的疗效(图5)

研究结论

第一代和第二代 EGFR-TKIs 会引起各种严重的皮肤反应和 AE,包括腹泻、肝毒性等,这些都会对患者的生活质量和依从性产生不利影响。

同时,与第一代 EGFR-TKIs 相比,第二代 EGFR-TKIs 更可能引起 AE,因为第二代 EGFR-TKIs 与 EGFR 激酶具有更高的亲和力,从而导致更持久的 EGFR 信号传导抑制。

第三代 EGFR-TKIs不可逆地与某些突变的 EGFR 结合,其浓度比结合野生型 EGFR 所需浓度低约九倍,因此,第三代 EGFR-TKI 皮肤反应和其他副作用相对温和,AE≥3 级的发生率最低。毫无疑问,奥希替尼是晚期 NSCLC 一线治疗的首选药物,但是,临床医生仍应根据疗效、毒性以及患者的经济条件等因素来选择药物。

专家观点

对非小细胞肺癌发生机制的深入研究揭示了 EGFR 突变状态的作用。

IPASS 是一个重要的里程碑式研究,它首次证明 EGFR 突变状态比组织学类型更为重要,并且还可以预测 EGFR-TKIs 的疗效。作为 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者的一线治疗方案,EGFR-TKIs 在疾病进展方面具有显着优势,与化疗相比,疾病进展或死亡风险降低了约 50%并且安全性良好。

在 IPASS 研究发布的这十年中,后续又有不同的研究探索了不同 EGFR -TKIs 之间安全性和疗效的差异。WJTOG5108L 和 CTONG 0901 比较了吉非替尼和厄洛替尼、LUX-Lung 7 比较了阿法替尼和吉非替尼、ARCHER 1050 比较了达克替尼和吉非替尼对未接受 EGFR-TKIs 治疗的晚期非小细胞肺癌患者的疗效。

结果显示,第一代 EGFR-TKIs 之间的疗效和安全性无显著差异,第二代 EGFR-TKIs 具有更高的 PFS 和毒性。尽管已经确认了第二代 EGFR-TKIs 的疗效,但它们在安全性方面的劣势极大限制了它们作为新治疗标准的应用。

奥希替尼对 EGFR 突变和 EGFR T790M 耐药突变均显示出明显的抑制作用,同时还可减少野生型 EGFR 的最小半数抑制浓度和 AEs 发生率。FLAURA 研究证实,与吉非替尼或和厄洛替尼相比,奥希替尼的一线治疗可将中位 PFS 显著延长至 18.9 个月,并将总生存期延长至 38.6 个月,并且奥希替尼组发生 AEs 的频率低于标准 EGFR-TKIs 组34% vs 45%,在和亚洲人群的亚组中也观察到了一致的获益。

EGFR-TKIs 在不断发展,EGFR 突变的检测也在改善,如何预测 EGFR-TKIs 引起的 AEs 成为研究的热点。但是,肿瘤活检作为侵入性手术具有一定的风险,因此可能不适合总体状况较差的患者。使用循环肿瘤细胞、循环肿瘤 DNA(ctDNA)和从血液或尿液(以及其他体液)获得有价值的肿瘤相关信息,从而在临床中发挥重要作用。研究表明,ctDNA 是晚期 NSCLC 患者的另一种分析方法。尽管 EGFR-TKIs 可引起皮肤疾病,但皮疹不能预示 EGFR-TKI 的疗效。毫无疑问,奥希替尼是晚期 NSCLC 一线治疗的首选药物。但是,应根据疗效、毒性、可获得性和成本以及患者的经济资源等来选择药物。延长 OS 是晚期 NSCLC 最重要的目标,但减少 AEs 也十分重要。

审稿专家

-TKIs,治疗,EGFR,治疗的晚期非小细胞肺癌患者的疗效(图6)

李晓凤 教授

包头市

包头市肿瘤内科科主任

二级岗主任医师 硕士生导师

内蒙古自治区肿瘤内科领先学科带头人;内蒙古自治区突贡专家 、内蒙古草原英才、包头市鹿城英才;中国老年学肿瘤专业委员会执行委员;首届中究型医院学会精准医学与肿瘤 MDT 专委会;首届中究型医院学会精准医学与肿瘤 MDT 专委会肺癌学组;中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会腹膜肿瘤专委会第一届委员;内蒙古医学会肿瘤专科及肿瘤内科分会副主任委员;内蒙古医师协会肿瘤、肿瘤内科、结直肠肿瘤专业委员会副主任委员;内蒙古抗癌协会化疗、免疫专业委员会副主任委员;内蒙古抗癌协会精准医学与肿瘤MDT、消化道肿瘤专委会主任委员

-TKIs,治疗,EGFR,治疗的晚期非小细胞肺癌患者的疗效(图7)

孙桂丽 教授

内蒙古民族大学附

内蒙古民族大学附肿瘤科主任

内蒙古自治区医师协会放疗医师分会副主任委员

中国抗癌协会热疗专委会内蒙古分会副主任委员

西部放射治疗协会妇科肿瘤放疗专委会副主任委员

中国抗癌协会微波肿瘤热疗专委会

内蒙古自治区肿瘤分会

排名不分先后,按姓名首字母顺序排序

科审 啸宇

内容审核 依璠

本文相关词条概念解析:

肿瘤

肿瘤(tumor)是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的新生物(neogrowth),因为这种新生物多呈占位性块状突起,也称赘生物(neoplasm)。一般认为,肿瘤细胞是单克隆性的,即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。肿瘤的肉眼观形态肉眼观肿瘤的形态多种多样,并可在一定程度上反映肿瘤的良恶性。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。良性肿瘤细胞的异型性不明显,一般与其来源组织相似。恶性肿瘤常具有明显的异型性。近年来,恶性肿瘤治疗又出现了新方法,这就是空气负离子自然疗法。大量临床实验证实,空气负离子理疗癌症效果显著,是除放疗、化疗、手术治疗外地又一新方法。

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