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乙肝在研新药CRISPR,法国里昂INSERM,表明HBV基因组发生了永久性变化

2020-10-21 13:24来源:互联网编辑:小狐

2020年欧洲肝脏学术研究年会(EASL 2020)上,研究人员提出新型治疗慢性乙肝药物CRISPR/Cas9(基因)研究单位分别有里昂癌症研究中心(CRCL)里昂INSERM U1052、埃沃泰克ID、里昂民用医院(HCL)里昂里昂大学(IUF)里昂UCBL等研究人员共同完成并发表。

乙肝在研新药CRISPR,法国里昂INSERM,表明HBV基因组发生了永久性变化(图1)

乙肝在研新药Cas9,科学家研发,靶向基因组永久性变化

基因,这种技术能够精准的剪断病毒DNA片段,并插入新的基因片段,是一种对病毒DNA核苷酸的序列进行定点修饰的技术。简单的讲,基因能够模拟基因自然突变,还可以修改且原有的病毒基因组,基因由此而得名。从国内外关于基因这项技术研究来看,主要是停留在临床前研究的项目较多,但真正进入到人体临床试验的基因还未见到。

本届欧洲肝脏大会上,研究人员指出,由于慢性乙肝(CHB)的感染持续存在,其主要原因是缺乏有效靶向稳定的HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)微小染色体的治疗方法。我们使用这项基因新技术CRISPR/Cas9来靶向HBV基因组,并研究了CRISPR/Cas9基因后,乙肝病毒复制模板cccDNA的命运。

乙肝在研新药CRISPR,法国里昂INSERM,表明HBV基因组发生了永久性变化(图2)

研究方法如下:研究人员在新感染HBV的HepG2细胞中,建立核糖核蛋白(RNP)传递,以表达HBV受体NTCP。建立感染后,将RNP复合物导入,以确保乙肝病毒模板cccDNA的靶向性。分析Cas9后,HBV细胞外和细胞内参数。进行Southern印迹分析,以确定cccDNA的存在和RNA测序来确定突变的cccDNA是否具有转录活性。

研究结果表明,在筛选不同的HBV特异性gRNAs时,无论是单一的还是组合的,基因CRISPR/Cas9都能够有效地影响HBV的复制。研究人员根据HBV基因组中的靶点,CRISPR/Cas9能够导致HBV总DNA降解或突变,这两者都导致乙肝病毒转录物减少。研究人员还发现,除了cccDNA数量的轻微减少(可能是由于降解)之外,通过PCR、southern blot和RNA-seq一致地观察到,一个较小的cccDNA物种出现。

乙肝在研新药CRISPR,法国里昂INSERM,表明HBV基因组发生了永久性变化(图3)

从观察到较小cccDNA出现结果来看,我们认为表明该物种具有转录活性。研究人员给出的研究结论是,这种“小的cccDNA”是Cas9在两个靶位点同时诱导双链断裂,随后修复较大片段的产物。CcDNA/cDNA复合物(CCrNs9)的添加,确实降低了CcDNA/CcDNA的复制水平。总体来看,这种乙肝新型治疗方法是一种基于基因技术研发的乙肝潜力新药。

乙肝在研新药CRISPR,法国里昂INSERM,表明HBV基因组发生了永久性变化(图4)

小番健康结语:以上科学研究发表于欧洲肝脏研究学会年会(EASL2020)上,由研究人员共同完成并接受发表。乙肝在研新药CRISPR/Cas9,它能够靶向HBV可导致cccDNA的突变、断裂及修复,CRISPR/Cas9联用核苷(酸)类似物(NAs)的作用被证明是有效的。值得注意的是,Cas9诱导的效应是可持续的,表明HBV基因组发生了永久性变化。

研究人员指出,不管gRNAs组合引起的截短,“小cccDNA”仍然具有转录活性,并可能产生乙肝表面抗原(HBsAg)研究人员认为,这项基因技术CRISPR/Cas9的进一步和长期的体内研究将是必要的,以确定有效和不可逆的基因(发表在EASL2020,CRISPR/Cas9靶向乙型肝炎病毒)

本文相关词条概念解析:

基因

基因(遗传因子)是遗传变异的主要物质。支配着生命的基本构造和性能。储存着生命孕育、生长、凋亡过程的全部信息,通过复制、转录、表达,完成生命繁衍、细胞分裂和蛋白质合成等重要生理过程。生物体的生、长、病、老、死等一切生命现象都与基因有关。它也是决定生命健康的内在因素。因此,基因具有双重属性:物质性和信息性。

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